Седина в бороду, или почему нельзя поседеть за одну ночь

Седина. Признак прожитых лет и жизненных испытаний. Раньше или позже, но никто ее не избегнет. Ученых много лет интересует, почему волосы теряют свой природный цвет. Сейчас к этой проблеме приобщимся и мы, но, прежде чем ее обсуждать, необходимо сказать несколько слов о росте и окраске волос.

Каждый волос проходит определенный «жизненный цикл», состоящий из трех стадий. За стадией роста, анагеном, следует короткая переходная стадия, катаген, при которой волос постепенно отдаляется от питающего его волосяного сосочка и продвигается к поверхности кожи, и заключительная стадия покоя телоген - в это время волос перестает расти и выпадает. По окончании телогена в опустевшей волосяной луковице начинается новый цикл. Давайте запомним слово «анаген», чтобы не повторять все время «стадия роста».

Цикл роста волос состоит из трех стадий. На одной из них (анаген) происходит сбой, после чего вымирают стволовые клетки, и в новом цикле перестают образовываться меланоциты, которые синтезируют пигмент. Теперь волосы будут только седыми

С циклом роста волос тесно связан синтез волосяных пигментов: черно-коричневого эумеланина и желтого феомеланина. Их сочетание определяет окраску волос. Синтез пигментов происходит в анагене в специальных клетках, меланоцитах, которые находятся в волосяной луковице, откуда пигмент распределяется вдоль волоса. Чтобы популяция меланоцитов не оскудела, существуют стволовые клетки меланоцитов (СКМ). Они находятся в определенном месте волосяного мешочка, называемом нишей, то есть в коже головы, а не в самом волосе, и в начале анагена делятся. Деление стволовых клеток асимметричное. Одна из дочерних клеток остается стволовой и не покидает нишу. Другая клетка, меланобласт, отбывает к основанию волоса для дальнейшего деления и дифференцировки. Благодаря асимметричному делению стволовые клетки и волосы меланином обеспечивают, и собственную популяцию сохраняют.

Строение волосяной луковицы

Эту систему можно уподобить заводику по производству краски для волос. Если заводик испортится, то и краске конец. А он неизбежно портится либо от времени, либо от чрезвычайных обстоятельств. Ученые регулярно находят причины поломки. Например, группа исследователей из Германии и Великобритании под руководством Карин Шалройтер установила, что с течением жизни волосяные фолликулы накапливают в миллимолярных концентрациях перекись водорода, которая окисляет метионин. В фолликулах седых волос практически отсутствуют ферменты, которые могли бы исправить эти повреждения. Окисление одного из метионинов в составе фермента тирозиназы портит фермент и вызывает седину, потому что без тирозиназы не идет синтез меланина. Другой немецкий ученый, Ральф Пойс, полагает, что седина представляет собой результат повреждений, вызванных свободными радикалами. Они возникают под действием стрессовых гормонов и влияют на синтез меланина или вызывают его разрушение.

Еще одно объяснение седине предлагает японская исследовательница Эми Нисимура. (Свою работу она начала в Соединенных Штатах, а продолжила в Японии.) Согласно данным, полученным Нисимурой и ее коллегами, поседение волос начинается с истощения запасов СКМ, которое происходит нетрадиционным способом.

Исследования, занявшие не один год, ученые начали на линии рано седеющих мышей, практически лишенных гена Bcl2. Этот ген защищает стволовые клетки от действия повреждающих факторов, и мутанты по нему очень чувствительны к внешним воздействиям и склонны к апоптозу. Мыши Bcl2~ рождаются черными, но уже на 39-й день жизни их шерстка начинает отливать серебром и усы седеют. А после завершения первого цикла роста волос они уже совсем седые.

Ученые проследили, какие изменения происходят при этом с меланоцитами. На шестой день, когда мыши еще черные, их волосяные фолликулы выглядят абсолютно нормально и меланоциты там есть. На 8—9-й день животные еще не седеют и меланоциты у них по-прежнему в порядке, но количество CKM уменьшается. Вместо них появляются пигментированные клетки дендритной формы (с выростами), которые затем превращаются в овальные и подвергаются апоптозу. Обратите внимание: эти клетки, в отличие от СКМ, погибают в конце цикла. Пигментированных клеток в нише CKM быть не должно, поскольку ни стволовые клетки, ни меланобласты еще не синтезируют меланин — он появляется только в зрелых меланоцитах, которые находятся совсем не там. Поэтому исследователи назвали данный феномен эктопической пигментацией, то есть пигментацией не в том месте, а клетки соответственно — эктопическими меланоцитами.

На 39-й день, когда мышиная седина заметна, зрелые меланоциты в фолликулах шерсти и усов отсутствуют почти полностью, а во втором клеточном цикле нет уже ни меланоцитов в основании волоса, ни CKM в нишах. А если нет СКМ, то меланоцитов не будет и в следующих клеточных циклах. Но линия Bcl2-мутантов все-таки особая. Эти мыши очень чутко реагируют на все неблагоприятные воздействия, а синтез меланина включает несколько окислительных реакций, токсичных для клетки. Именно поэтому, как полагают многие специалисты, животные этой линии так быстро седеют. И тогда Нисимура с коллегами исключили меланин и использовали альбиносов Bcl2~. Из-за мутации в гене тирозиназы альбиносы не синтезируют меланин, но CKM и меланоциты у них есть. Оказалось, что с СКМ, меланобластами и меланоцитами альбиносов происходит все то же самое, что и с клетками черных мышей, причем в те же сроки, и, следовательно, не синтез меланина вызывает гибель СКМ.

Если седеют даже альбиносы, то самое время взглянуть, как обстоят дела у какой-нибудь другой линии, благо их много. Ученые проверили мутантов по гену Mitf, который регулирует созревание меланоцитов. Эти мыши седеют после нескольких циклов роста волос. Не забыли исследователи и обычных мышей, которые теряют пигмент в почтенном возрасте. У всех животных популяция CKM истощается со скоростью, соответствующей скорости седения мыши. Истощение пула стволовых клеток сопровождается эктопической пигментацией, причем появление дендритных клеток строго привязано к циклу роста волос: они возникают в середине анагена, когда стволовым клеткам положено делиться, и исчезают в конце фазы роста. По появлению эктопических меланоцитов можно безошибочно предсказать грядущее поседение.

Одной из причин старения и гибели клеток принято считать большое количество накопленных ими повреждений ДНК. Недаром ионизирующая радиация, которая вызывает трудно восстанавливаемые двунитевые разрывы ДНК, приводит к преждевременному старению, в том числе и седине. Исследователи попробовали состарить мышь таким способом. Животные получали 5 Гр — минимальную дозу, после которой возникает седина. Оказалось, что радиация действительно серьезно повреждает ДНК, в том числе и в стволовых клетках меланоцитов. Повреждения появляются в ядрах CKM спустя три часа после облучения и сохраняются там до конца фазы роста. Следовательно, клетка не может восстановить испорченную ДНК. После облучения в середине анагена в нише CKM появлялись эктопические меланоциты, а к концу его исчезали. Их возникновение истощало пул стволовых клеток, и в следующем цикле волосы выросли седые. Двунитевые разрывы ДНК, которые плохо поддаются репарации, вызывает не только радиация. Исследователи обрабатывали мышей различными генотоксичными реагентами. Для этого им выщипывали шерстку на спине и вводили под кожу бусульфан, митомицин С или перекись водорода. Волосяные фолликулы на выщипанном участке функционируют синхронно. После обработки в них появились эктопические меланоциты, количество которых зависело от химиката и дозы. Волосы, выросшие на выщипанном месте, были седыми (после облучения седеет вся шкурка). Быстро теряют пигмент и мыши, у которых плохо работает система репарации, причем без всякого внешнего воздействия.

Обычно генотоксический стресс, то есть событие, приводящее к серьезному повреждению ДНК, останавливает клеточный цикл, чтобы клетка могла залечить повреждения, или вызывает апоптоз. И стволовые клетки не должны быть исключением из общего правила. Известно, что стресс ведет к апоптозу гемопоэтических стволовых клеток и предшественников мускульных клеток. Но меланоциты и CKM после облучения не выказывают ни малейших признаков апоптоза, и биохимических маркеров, свойственных стареющим клеткам, в эктопических меланоцитах нет. Гранулы меланина в них ничем не отличаются от гранул обычных меланоцитов, и не от старости сморщены эти клетки. Генотоксический стресс запускает в CKM обычную программу дифференцировки, только происходит она не в том месте.

Меланоциты и их стволовые клетки есть не только в волосяных фолликулах, но и в коже. Ученые облучили безволосые участки мышиной кожи — хвост и стопу, но эктопической дифференцировки не добились. Следовательно, она характерна только для «волосяных» СКМ, и для нее, вероятно, необходимы особые условия, которые есть только в нише этих клеток.

Группа Эми Нисимуры также обнаружила, что чувствительность стволовых клеток к стрессам зависит от гена ATM который в том числе обеспечивает адекватный ответ системы репарации на повреждения ДНК. Мутация по этому гену приводит к раннему старению со всеми его внешними признаками, включая седину. Мыши, мутантные по гену АTM, теряли пигмент, получив дозу 3 Гр, которая не вызывает седины у животных дикого типа. Следовательно, дефицит белка ATM и дефект системы репарации подталкивают стволовые клетки к эктопической дифференцировке.

Кстати, название гена ATM расшифровывается как ataxia telangiectasia mutated, потому что у человека мутация по этому гену вызывает очень серьезное заболевание — атаксию-телеангиэктазию, или синдром Луи-Бар. Помимо атаксии (расстройства координации движений) и телеангиэктазии (местного чрезмерного расширения сосудов), а также других тяжелых симптомов, у больных повышена частота спонтанных и индуцированных хромосомных перестроек, а их клетки аномально чувствительны к действию ионизирующей радиации и химических веществ. Больные синдромом Луи-Бар рано стареют и рано седеют. Теперь понятно почему.

Люди, оказывается, седеют также, как и мыши. Исследователи набрали в больнице кусочки кожи головы людей разного возраста. При этом они не обращали внимания на цвет волос и расу «донора» (больница была американская, а не японская). В волосяных фолликулах 20-30-летних людей, примерно в том месте, куда прикрепляется мышца, поднимающая волос, когда он «становится дыбом», ученые обнаружили непигментированные меланобласты. Эти клетки были очень похожи на CKM мышей и, очевидно, выполняли сходную функцию. Однако у седых 70-90-летних людей меланобласты отсутствуют. У доноров среднего возраста, от 40 до 60, меланобластов меньше, чем у молодых. Их потеря характерна в основном для луковиц, из которых росли седые волосы. У этих же людей среди меланобластов встречаются пигментированные клетки дендритной формы. Как и у мышей, эти клетки не способны к самоподдержанию и со временем исчезают.

Одна из гипотез старения объясняет возрастные изменения повреждениями ДНК, которые возникают у долгоживущих стволовых клеток. Стволовые клетки с серьезными повреждениями не могут нормально функционировать. Объяснение старения, предложенное Эми Нисимурой, вполне укладывается в эту гипотезу. Стволовые клетки меланоцитов, накопив с возрастом повреждения ДНК или получив их в результате стресса, переходят к программе эктопической дифференцировки и в результате погибают, как любая смертная клетка. Их выход из пула стволовых клеток может быть формой контроля за качеством меланобластов или защитой от возникновения рака, как защищает от него старение.

Итак, истощение пула CKM требует времени. Обычно количество седых волос увеличивается постепенно. А в экстремальной ситуации эктопическая дифференцировка, предшественник седины, начинается только в анагене после стрессового воздействия. Циклы роста волос на голове у человека не синхронизированы, иначе мы регулярно сбрасывали бы шевелюру. Следовательно, рассказы о людях, поседевших в одну ночь, — биологическая легенда.

Подготовлено по материалам статей Эми Нисимуры «Cell», 2009, v. 137, с. 1088-1099. «Science», 2005, v. 307, с.720-724.

Н.Л.Резник. Путь к благородным сединам. // Журнал «Химия и жизнь», №11-2009.