Впервые на экране: полторы миллисекунды фолдинга

В начале своей работы проект распределенных вычислений Folding@home, созданный специально для поиска решения проблемы фолдинга (сворачивания белка из линейной последовательности аминокислот в сложную трехмерную глобулу), ставил перед собой в 1000 раз более скромную задачу: смоделировать хотя бы одну микросекунду этого процесса.

Тысячекратное увеличение времени моделирования фолдинга — огромный шаг вперед. И не с точки зрения чистой науки: неправильное сворачивание белков, которое является причиной многочисленных заболеваний, включая рак и болезнь Альцгеймера, происходит в течение относительно длительных промежутков времени. Детальное, с точностью до атома, моделирование этого процесса поможет в разработке препаратов для профилактики и лечения множества болезней.

Группе учёных из Стэнфорда, координирующим проект Folding@home, удалось преодолеть микросекундный барьер благодаря разработке нового метода разделения задач между процессорами — модели состояний Маркова (Markov State Model, MSM).

В приведенном ниже видеоролике показан один из путей сворачивания молекулы одного из белков большой субъединицы рибосомы — NTL9. Этот белок стал первым потому, что в норме его фолдинг происходит очень медленно (для молекулярных процессов). На ролике эти полторы миллисекунды растянуты почти на полторы минуты.

Модель сворачивания белка NTL9 в миллисекундном временном масштабе

Текстовые пояснения к происходящему на экране:

• молекула в развёрнутом состоянии;
• спираль вторичной структуры образуется очень быстро, остальная часть молекулы остаётся в развёрнутом состоянии;
• гидрофобный коллапс;
• бета-структура (структура складчатого листа) совершает мерцательные движения, формируется N-терминальная бета-шпилька, но попадает в ловушку – в «неродное» состояние, несвойственный контакт разрушается;
• образуется фрагмент с чистой вторичной структурой;
• не хватает третьей части листа;
• внимание: смотрим на С-терминальую часть;
• С-терминальная часть сдвигается на место…
• повтор: снова обратите внимание на С-терминальную часть;
• ...и замыкается с помощью водородных связей и боковых цепей с образованием скрученной структуры;
• фолдинг завершён!

Данная методика может быть успешно применена для моделирования и в более длительных промежутках времени. Сейчас учёные работают над дальнейшим совершенствованием своего метода и его применением для изучения более сложных белков, а также для проверки многочисленных экспериментальных данных. Авторы новой модели уже воспользовались своим методом для изучения нарушения сворачивания белков при болезни Альцгеймера. Хотя более ранние модели охватывают достаточно широкие временные рамки и позволяют изучать олигомерные фрагменты с небольшим молекулярным весом, новая методика обещает продвинуться дальше в моделировании болезни Альцгеймера и установить детали фолдинга более сложных олигомеров бета-амилоида, чем было возможно ранее.

Новая разработка в области моделирования процессов сворачивания белков — очень вдохновляющее достижение для учёных, и они полны оптимизма искать новые применения этой технологии.

Результаты работы опубликованы в Journal of the American Chemical Society: Vincent A. Voelz et al., Molecular Simulation of ab Initio Protein Folding for a Millisecond Folder NTL9(1−39).

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru